Resumen
La ketamina a dosis subanestésicas ejerce efectos antidepresivos rápidos mediante un encadenamiento que comienza con el antagonismo de Receptores NMDA (NMDAR), continúa con un incremento del “throughput” AMPA y culmina en plasticidad sináptica dependiente de BDNF/mTORC1 y de la inhibición de GSK3. A nivel de circuitos, suprime el disparo en ráfagas de la habenula lateral y reorganiza redes funcionales frontolímbicas. En humanos, se han descrito biomarcadores de conectividad y electrofisiología (aumento de potencia gamma). La evidencia emergente sugiere además efectos inmunomoduladores y una modulación, no exclusiva, del sistema opioide. Esta ventana de plasticidad de horas a días permite estrategias psicoterapéuticas para prolongar y consolidar la respuesta.
Introducción
Desde los primeros ensayos controlados, una sola infusión de ketamina (0,5 mg/kg) puede inducir mejoría del ánimo en pocas horas en depresión resistente. Los avances de la última década han delineado un modelo multiescala que vincula eventos moleculares, cambios sinápticos y reorganización de redes con la respuesta clínica.
Mecanismos moleculares y sinápticos
Antagonismo NMDAR en reposo y “throughput” AMPA
NMDAR y su relevancia clínica
El receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR) es un subtipo de receptor ionotrópico de glutamato (receptor–canal), localizado principalmente en sinapsis excitatorias. Su activación requiere la unión de glutamato y un coagonista (glicina o D-serina) junto con una despolarización postsináptica suficiente para aliviar el bloqueo por Mg²⁺. Una vez abierto, permite el ingreso de Ca²⁺ (principal flujo), Na⁺ y la salida de K⁺.
La entrada de Ca²⁺ vía NMDAR actúa como señal crítica para la plasticidad sináptica, incluyendo fenómenos como la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD), fundamentales para aprendizaje y memoria. La sobreestimulación conlleva excitotoxicidad; la hipoactividad, disfunción de señalización.
Ketamina y NMDAR
En dosis subanestésicas, la ketamina es un antagonista no competitivo del NMDAR con mayor efecto en interneuronas GABAérgicas inhibitorias. El bloqueo reduce la inhibición tónica, potenciando la actividad de neuronas piramidales y favoreciendo la transmisión glutamatérgica vía receptores AMPA. Esto induce una ventana de plasticidad sináptica asociada a la rápida mejoría sintomática en depresión resistente.
Diferenciación con receptores AMPA
- AMPA: activación rápida, independiente del voltaje, mediador principal de corrientes excitatorias rápidas.
- NMDAR: cinética más lenta, dependiente del voltaje y fuente predominante de entrada de Ca²⁺ durante la transmisión sináptica.
Mecanismos moleculares adicionales
El bloqueo del NMDAR en sinapsis en reposo inhibe la eEF2-cinasa, reduce la fosforilación de eEF2 y desinhibe la traducción de BDNF. La activación de AMPA es condición necesaria para la expresión conductual del efecto antidepresivo.
mTORC1, sinaptogénesis y mantenimiento de la respuesta
En la corteza prefrontal, la activación rápida del complejo mTORC1 induce un aumento en la síntesis de proteínas sinápticas y en el número y funcionalidad de espinas dendríticas. En modelos animales, la inhibición de mTORC1 bloquea los efectos conductuales de la ketamina. En humanos, estos hallazgos han orientado el desarrollo de biomarcadores traslacionales para evaluar la respuesta terapéutica.
Inhibición de GSK3 y tráfico de receptores AMPA
La ketamina aumenta la fosforilación inhibitoria de la enzima GSK3 y reduce la internalización de la subunidad GluA1 de los receptores AMPA (a través de la proteína PSD-95). Esto estabiliza la potenciación sináptica mediada por AMPA. En modelos murinos, la inhibición de GSK3 es un paso necesario para la rápida aparición del efecto antidepresivo.
Circuitos y redes cerebrales implicados en el mecanismo de ketamina
Habénula lateral
La habénula lateral actúa como un nodo inhibidor clave sobre centros monoaminérgicos del tronco encefálico, modulando la actividad de sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos. En condiciones depresivas, esta estructura presenta un patrón de disparo en ráfagas NMDAR-dependiente que refuerza la inhibición tónica sobre dichas vías. La ketamina, al bloquear estos eventos de disparo en ráfagas, desinhibe de forma rápida los núcleos monoaminérgicos (como el área tegmental ventral y el rafe dorsal), lo que contribuye a la restauración rápida de la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica, y a la mejoría aguda del estado afectivo.
Conectividad de redes en humanos
Estudios de neuroimagen funcional (fMRI) han mostrado que, tras la administración de ketamina, se produce un aumento de la global brain connectivity (GBC) en la corteza prefrontal, indicador de una mayor integración funcional a nivel cortical. Además, se han descrito modulaciones en la default mode network (DMN), con cambios en su acoplamiento con las redes ejecutiva y de saliencia. Estos patrones se asocian con una disminución de la rumiación y una mejora en el control cognitivo-emocional. Los efectos sobre la conectividad no se limitan a la fase aguda: se han documentado tanto a las 24 horas como de forma persistente hasta 7–10 días postinfusión en algunos pacientes, lo que sugiere un correlato funcional de la ventana de plasticidad sináptica.
Biomarcadores electrofisiológicos
En dosis subanestésicas, la ketamina induce un incremento en la potencia de las oscilaciones gamma, tanto en reposo como ante estímulos, medido mediante EEG y MEG. La actividad gamma, vinculada a procesos de integración cortical y plasticidad, ha mostrado correlacionarse en varios estudios con la magnitud de la respuesta clínica antidepresiva. Esto posiciona a la potencia gamma como un biomarcador traslacional candidato para predecir y monitorizar la respuesta a ketamina, con potencial valor en el desarrollo de estrategias de medicina de precisión en depresión resistente.
Plasticidad estructural: qué se consolida y cuándo
En modelos murinos, ketamina rescata espinas perdidas en corteza prefrontal y restaura la actividad de ensambles neuronales; la formación de espinas es necesaria para mantener la mejoría a largo plazo pero no para inducir la respuesta inicial, señalando una ventana de oportunidad terapéutica en las primeras horas-días. En humanos, datos de neuroimagen y fisiología son congruentes con este marco de “psicoplastogenicidad”.
Señalización neuroinmune y glía
Una parte de pacientes con depresión presenta inmunoactivación; revisiones y metaanálisis informan reducciones de IL-1β, IL-6 y TNF-α tras ketamina, si bien la heterogeneidad metodológica limita conclusiones firmes. La microglía emerge como nodo relevante en la interfaz inflamación-plasticidad.
¿Participa el sistema opioide?
Un ensayo cruzado pequeño mostró que la naltrexona atenuó marcadamente el efecto antidepresivo agudo sin afectar la disociación, reabriendo el debate. Estudios posteriores en humanos y animales no replicaron un bloqueo completo y sugieren atenuación parcial y rol modulador del sistema opioide, más que mecanismo primario. La conclusión operativa es que la vía glutamatérgica-plástica sigue siendo central, con posible modulación opioide.
Enantiómeros y metabolitos: qué está claro y qué no
(R)- vs (S)-ketamina
La literatura preclínica favorece mayor potencia y duración de (R)-ketamina con menos efectos psicotomiméticos; clínicamente, la formulación aprobada es (S)-ketamina intranasal. En Chile, por ahora solo existe (S)-ketamina. La superioridad clínica de (R)-ketamina aún no está establecida.
(2R,6R)-hidroxinorketamina (HNK)
Estudios iniciales propusieron que (2R,6R)-HNK sería esencial y NMDAR-independiente; publicaciones posteriores mostraron que no es imprescindible para los efectos de ketamina y que sus concentraciones activas y dianas (p. ej., mGlu2) siguen en debate. En suma, la evidencia es mixta.
Implicancias clínicas: integrar psicoterapia en la “ventana de plasticidad”
Razonamiento
El pulso glutamatérgico inicial y la activación BDNF/mTORC1 facilitan aprendizaje y reconsolidación de memoria por horas-días; la espinogénesis contribuye a la sostenibilidad del cambio. Aprovechar ese estado con intervenciones dirigidas puede prolongar beneficios.
Evidencia clínica
- Terapia cognitivo-conductual (TCC): en un ensayo aleatorizado secuencial en depresión resistente, TCC iniciada tras un curso de infusiones mostró mayor mantenimiento de la mejoría en medidas secundarias y tamaños de efecto moderados, apoyando factibilidad y potencial eficacia. Un estudio abierto previo halló menor recaída mientras se mantenía la TCC.
- Intervenciones digitales breves: un ensayo aleatorizado con 154 pacientes mostró que un entrenamiento automatizado de autoasociaciones positivas (ASAT) administrado los 4 días posteriores a una única infusión prolongó el efecto antidepresivo hasta 1 mes, con seguimiento naturalista que sugiere persistencia parcial de beneficios.
- TEPT y exposición: protocolos que combinan ketamina con exposición escrita/prolongada han avanzado a ensayos controlados; un estudio reciente en crónico mostró viabilidad y señales de eficacia, justificando ECA mayores.
Consideraciones prácticas para el consultorio
- Calendario: programar la primera sesión clave de TCC/exposición 24–72 h post-infusión y concentrar tareas conductuales/cognitivas en la primera semana, cuando la plasticidad y el alivio sintomático son máximos.
- Blancos terapéuticos: reestructuración de creencias nucleares, reaprendizaje de contingencias, actualización/reconsolidación de memorias emocionales y entrenamiento en autoasociaciones positivas.
- Fenomenología aguda: la disociación no es un requisito para responder y su relación con la magnitud de respuesta es inconsistente; documentarla, pero no usarla como marcador de eficacia.
